En búsqueda de nuevos fármacos: las hidantoínas

Dra. Aidé Sáenz Galindo*
M.C. Laura Ramos Peralta*
Dra. Lluvia Itzel López*
Patricia Monreal**
M.C. Ernesto Rivera Ávalos**
Dra. Denisse de Loera Carrera**
*Facultad de Ciencias Químicas UAdeC
**Facultad de Ciencias Químicas UASLP

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  Resumen

La resistencia de los microorganismos a los antibióticos disponibles es un tema los trata-mientos farmacológicos debido a una inmuno-deficiencia, ya sea adquirida o inducida. La Organización Mundial de la Salud (OMS) con-sidera como una prioridad el dictar directri-ces en el uso correcto de los antibióticos y el que organizaciones tanto de los sectores aca-démico, farmacéutico y de salud pública con-junten esfuerzos en la búsqueda de nuevos fármacos que puedan mitigar el problema de multi-resistencia. Así, en el campo de la in-vestigación, surgen nuevas moléculas bioacti-vas, siendo las estructuras heterocíclicas sujeto de múltiples investigaciones dentro de las cuales se encuentran las hidantoínas y derivados.

La hidantoína es un compuesto de interés ya que ha mostrado diversas actividades farma-cológicas importantes, tales como antibac-teriano, antifúngico, anticáncer, entre otras. El nombre IUPAC de la hidantoína es imidazo-lidina-2,4-diona, la cual posee un anillo de cinco miembros con dos nitrógenos y dos grupos carbonilo entre los dos nitrógenos. Es posible que el carbono en la posición cinco actúe como centro quiral cuando está unido a dos grupos funcionales diferentes. Si el oxí-geno en la posición dos o cuatro se remplaza por azufre, la estructura se conoce como 2-thiohidantoina ó 4-tiohidantoina respectiva-mente^1,2, Figura 1.

Descubrimiento y propiedades químicas

La hidantoína fue descubierta en 1861 por Baeyer, quién la aisló como uno de los productos de la alantoína durante el curso de su investigación con el ácido úrico. El nuevo compuesto se llamó “hidantoína” ya que se había obtenido a través de la reducción o hidrogenación de alantoína. En 1872 Urech demostró que el compuesto de alantoína hidrogenada de Baeyer, conocido como “hida-ntoína”, tenía propiedades químicas similares a un compuesto que se producía al tratar el sulfato de alanina con cianato de potasio y ácido clorhídrico, un producto que hoy se sabe que es la 5-metilhidantoina. Este método se conoce hoy como la síntesis de hidantoínas de Urech y es transferido a otros aminoácidos para dar hidantoínas sustituidas en la posición cinco. Otros métodos en la prepara-ción de hidantoínas son la reacción de Bu-cherer-Bergs, la cual, mediante la reacción de una cetona, cianuro de potasio o sodio y carbonato de amonio, produce derivados 5,5-disustituídos³; otro método es el conocido como síntesis de Biltz donde el benzilo y urea reacciona bajo condiciones fuertes ácidas o básicas, también se pueden usar diferentes derivados de la urea⁴.

Dentro de sus propiedades químicas el anillo de hidantoína es difícil de romper y se ha descrito que compuestos con esta estruc-tura son resistentes a una hidrólisis básica o ácida. Esta resistencia se debe a la resonancia de la molécula, que hace que en las posiciones 1-2 y 3-4 se comporten con carácter de doble enlace, lo que da planaridad a la estructura proporcionando rigidez a la molécula de la cual forma parte^1,2. A pesar de que el anillo de hidantoína es resistente a condiciones quí-micas severas, resulta fácil su hidrólisis en sistemas biológicos con enzimas hidantoina-sas metabólicas, y es debido a esto que los compuestos hidantoína son muy adecuados para su uso como productos farmacéuticos, donde es deseable una larga vida útil pero una fácil descomposición en el cuerpo. El enlace N-H que presenta la imida en el anillo de hi-dantoína le da la característica de formar puentes de hidróge-no, por esto las hidanto-ínas son polares, propiedad que se ha usado en la formulación de medicamentos.

 

Distribución en la naturaleza

Las hidantoínas y algunos de sus derivados son unidades estructurales encontradas con frecuencia en compuestos de origen natural, en su mayoría de organismos marinos, pero también se han aislado de bacterias y vegetales. La alantoína se ha aislado de diversas fuentes como la consuelda (Sym-phytum officinale L.), el castaño de Indias (Aesculus hippocastanum L.), la gayuba o uva de oso (Arctostaphylos uva-ursi Sprengel), la viborera (Echium vulgare L.) y la borraja (Borago officinalis L.)⁵. La alantoína tiene excelentes propiedades queratolíticas, antiin-flamatorias y estimula la proliferación celular, por lo que se utiliza en la industria cosmética⁶. En la tabla 1 se muestran algunas moléculas naturales con estructura de hidantoínas como la hidantocidina, metilaplisinopsina⁷ para-zoantinas A-E^8-9 y hemimicalinas¹⁰, su fuente de aislamiento y la actividad reportada.

Tabla 1. Hidantoínas naturales con propiedades biológicas.

 

Hidantoínas como fármacos en el mercado

Debido a las propiedades biológicas que han mostrado las moléculas con estructura de hidantoína, y que su investigación ha conti-nuado en sus diferentes fases, hoy día se conocen varias estructuras de fármacos con la porción de hidantoína, tales como la fenitoína, etotoína y fosfenitoína, que se usan en el tratamiento de la epilepsia; la nitro-furantoína es uno de los antibióticos de elección en infecciones del tracto urinario; el dantroleno se usa en tratamientos de enfer-medades como la esclerosis múltiple debido a su efecto de relajante muscular; la nilutamida y enzalutamida son compuestos con propie-dades como anti-andrógenos y por lo tanto se usan en el tratamiento contra el cáncer de próstata, Figura 2.

 

Con lo expuesto anteriormente se puede concluir que la hidantoína y sus derivados son un sistema en investigación muy relevante debido a sus buenas propiedades farmacoci-néticas, y que debido a su estructura y capacidad de formar diversas interacciones muestran propiedades biológicas importan-tes. Por lo que el esfuerzo de investigación de nuevas moléculas con potencial uso en el sector farmacéutico es de suma importancia.

Agradecimientos

LILL agradece al CONACyT por la beca No. 472536, a la UAdeC por el permiso de Año Sabático y a la UASLP por el apoyo en el proyecto de investigación.

 

 

 

Referencias

1. Bateman, J.H., Geigy, C. Hydantoin and derivatives (CIBA-GEIGY Corp). https://www.industrydocumentslibrary.ucsf.edu/tobacco/docs/mxly0046, p607-608 (acceso 15-01-2018).
2. Matthew, L. A novel hydantoin synthesis and exploration of related reactions. PhD thesis, School of Applied Sciences College of Science Engineering and Health. RMIT University. 2015.
3. Bucherer, H.T.; Lieb, V.A. Syntheses of hydantoins. II. Formation of substituted hydantoins from aldehydes and ketones. J. Prakt. Chem. 1934, 141, 5-43.
4. Biltz, H. Constitution of the products of the interaction of substituted carbamides on benzil and certain new methods for the preparation of 5,5-diphenylhydantoin. Dtsch. Chem. Ges. 1908, 41, 1379-1393.
5. https://www.botanical-online.com/alanto ina.htm (acceso 15-dic-2017).
6. http://www.etatpur.es/index.php/alantoina-ficha-produce (acceso 15-dic-2017).
7. Bialonska, D.; Zjawiony, J.K. Aplysinopsins – Marine indole alkaloids: chemistry, bioactivity and ecological significance. Drugs, 2009, 7, 166-183.
8. Cachet, N.; Genta-Jouve, G.; Regalado, E.L.; Mokrini, R.; Amade, P.; Culioli, G.; Thomas, O.P. Parazoanthines A-E, hydantoin alkaloids from the Mediterranean Sea anemone Parazoanthus axinellae. J. Nat. Prod. 2009, 72, 1612-1615.
9. Tinto, F.; Pagano, D.; Manzo E. Synthesis of parazoanthine B and analogs. Tetrahedron, 2015, 71, 4379-4384
10. Youssef, D.T.A.; Shaala, L.A.; Alshali, K.Z. Bioactive hydantoin alkaloids from the Red Sea marine sponge Hemimycale Arabica. Drugs. 2015, 13, 6609-6619.