Ana Cecilia Cepeda Nieto,
Mauricio A. Salinas Santander,
Sandra Cecilia Esparza González
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CienciaCierta #38, abril-junio 2014
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A nivel poblacional existen variaciones alélicas en la secuencia de ADN de los genes conocidas como polimorfismos. Dichas variaciones alélicas no son consideradas como mutaciones, pues aparecen en un porcentaje alto de la población (al menos el 1%).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitro-genada en el ADN (por ejemplo la sustitución de A (adenina) por una C (citosina) o puede ser más complicado (por ejemplo la repetición de una en la secuencia determinada de ADN). Los polimorfismos de un gen pueden estar asociados a la presencia de una enfermedad y ser factores de predisposición genética para el padecimiento de esta enfermedad.
En la década de 1990, los avances logrados en la tecnología de la genética permitieron obtener mapas detallados de polimorfismos genéticos (o variantes), en particular de los microsatélites (secuencias de ADN en las que un fragmento cuyo tamaño va desde dos hasta seis pares de bases se repite de manera consecutiva, cuya variación en el número de repeticiones crea diferentes alelos) y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genomas analizados. Con la adición de la tecnología de genotipificación semi-automatizada, se hizo posible analizar marcadores genéticos de todo el genoma humano para determinar asociaciones con la diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Los análisis iniciales sugieren una posible asociación de la diabetes mellitus con una serie de marcadores genéticos (Pugliese A, 1997; Hashimoto L, 1994).
La diabetes, en su forma monogénica es un trastorno poco común que resulta de mutaciones (cambios) en un solo gen y se asocian a una disfunción importante de la célula beta pancreática, lo que conduce a una menor capacidad de producir insulina, o a una resistencia grave a esta hormona. En la mayoría de los casos, la diabetes monogénica se hereda. Se estima que representan apro-ximadamente el 2-5% de todos los casos de diabetes mellitus (Henzen C, 2012).
Clínicamente, este tipo de diabetes abarca un amplio espectro de fenotipos, presentándose con diferentes grados de hiperglucemia crónica. Comprende a la diabetes del adulto de inicio en la juventud, o diabetes tipo MODY, la diabetes neonatal denominada diabetes monogénica de la primera infancia, la diabetes mitocondrial, las formas de diabetes asociadas a defectos del receptor de la in-sulina, las lipodistrofias familiares y una serie de sín-dromes poco frecuentes en los que la diabetes es una más de sus manifestaciones.
La diabetes neonatal es una rara pero poten-cialmente devastadora forma de esta enfermedad, con una incidencia de 1:160.000 en recién nacidos vivos, en la que se presentan niveles de insulina bajos o incluso indetectables. Existen una forma transitoria y otra permanente que difieren en la duración de la insulino-dependencia y en su etiología. La MODY, que representa menos de un 2% de todas las formas de diabetes no autoinmunes, generalmente se desa-rrolla durante la infancia o juventud y no es una entidad única. Hasta el momento, se han identificado al menos siete subtipos, que difieren en sus carac-terísticas genéticas, metabólicas y clínicas 3 (Wiebe J.C., 2011).
En los últimos 20 años, la disección genética de estas enfermedades ha permitido la identificación de unas 20 mutaciones y otras alteraciones cromosó-micas responsables de diabetes neonatal o MODY. Muchas de las alteraciones descritas a nivel genético involucran genes cuyos productos participan como factores de transcripción (proteínas que regulan la transcripción de ADN a ARN), proteínas cinasas que participan en la fosforilación de la glucosa y otras moléculas involucradas en la traducción de la infor-mación genética, proteínas que transportan molé-culas a través de la membrana celular (por ejemplo SUR1), entre otras (Tabla 1).
disfunción de la célula beta.
A partir de esos hallazgos, estudios independientes a nivel de fisiología y biología molecular de las células beta, han esclarecido diferentes mecanismos etio-lógicos y mejorado considerablemente el conoci-miento sobre la secreción de insulina en humanos.
El correcto diagnóstico de diabetes mellitus monogénica y la diferenciación entre la tipo 1 y la 2 es importante teniendo en cuenta las implicaciones para el tratamiento y el pronóstico, así como para la identificación de los miembros de la familia en situación de riesgo. El diagnóstico genético molecular de la diabetes, actualmente es posible y permite deter-minar la respuesta al tratamiento y adelantar el pro-nóstico.
Por otro lado, los tipos más comunes, DM1 y DM2, son enfermedades complejas, determinadas por múltiples factores genéticos y ambientales, cuyo resultado final es la aparición de hiperglucemia. En ambas, intervienen múltiples genes, por lo que se consideran poligénicas. En el caso de la DM2, además influyen factores como estilo de vida, dieta, actividad física, al igual que en la obesidad.
La DM1, generalmente hereditaria, se carac-teriza por la destrucción autoinmune de las células β productoras de insulina en el páncreas, lo que condu-ce a la ausencia de esta hormona. Con frecuencia, este tipo no depende directamente de los hábitos alimen-ticios o sobrepeso para presentarse. A menudo se considera una condición que afecta a jóvenes, sin em-bargo también afecta a un amplio espectro de edades, y frecuentemente se diagnostica en adultos y niños (Mehers Kay L. and. Gillespie Kathleen M, 2008). La incidencia, cada vez mayor, en las últimas décadas, sigue sin explicación, pero la capacidad de identificar niños con elevado riesgo genético se ha convertido en una necesidad en aumento para definir los posibles ensayos de intervención terapéutica.
Los primeros informes de asociación genética en DM1 describen a la región correspondiente al antí-geno leucocitario humano (HLA), localizada en el cromosoma 6, como involucrada en la susceptibilidad a esta patología (Singal y Blajchman 1973; Nerup J., 1974).
La variación en los genes HLA aporta aproxi-madamente 50% del total de la susceptibilidad genética de la diabetes tipo 1 (Mychaleckyj J.C., 2010). Después de HLA, la asociación genética más fuerte a DM1 proviene de polimorfismos en la región pro-motora del gen de la insulina, seguidos por polimor-fismos presentes en los genes PTPN22, que es un importante regulador de la respuesta de los linfocitos T y descrito como alterado en una serie de enfer-medades de naturaleza autoinmune, y en la subuni-dad alfa del receptor de interleucina 2 (IL2RA), expresado en la superficie de diferentes células inmunes (Pociot F., 2010; Noble J.A. 2012).
La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno pri-mario del metabolismo de los carbohidratos, de etiología multifactorial, que conduce a un estado de hiperglucemia secundaria a una deficiencia relativa de insulina. Se caracteriza por presentar resistencia a la insulina, pero también puede existir un defecto de secreción de la misma. Fisiopatológicamente, los pacientes con DM2 presentan dos defectos: el prime-ro es una disminución de la respuesta de los tejidos periféricos a la insulina, es decir la resistencia a ésta, y el segundo es un fracaso de las células beta para compensar la resistencia a la insulina con un adecuado aumento de la secreción de la misma. La DM2 ha alcanzado proporciones epidémicas y se ha convertido en uno de los principales problemas de salud del siglo XXI. Hasta el año 2011 se había descrito que esta patología afectaba a más de 366 millones de personas en todo el mundo, y se espera que este número alcance los 552 millones en el 2030 (Drong AW, 2012). En México la prevalencia de la diabetes DM2 ha crecido de forma constante durante los últimos años.
La obesidad es un factor de riesgo para la DM2. Aunque cabe destacar que no todos los obesos desarrollan diabetes, esto depende de su componente genético. La obesidad es una enfermedad de etiología compleja y resulta de los efectos combinados de diversos genes, el medio ambiente, y las interacciones entre estos factores (Rosmond, 2003). Para que se desarrolle la obesidad en una persona, puede existir una predisposición genética, sin embargo, sólo en ciertas enfermedades, relativamente raras, la genética es el factor determinante del fenotipo obeso. Por encima del factor genético se encuentra el ambiente y la relación gen-ambiente, el cual tiene un peso muy importante en el desarrollo de la obesidad. Existen pocos ejemplos en los que ésta se puede explicar únicamente con bases genéticas (sólo 6% de los casos de obesidad grave). Generalmente responde a un esquema de conducta (por un lado la cantidad de alimentos ingeridos y por otro el gasto energético o actividad física).
Ejemplos donde la obesidad extrema que se expresa en el fenotipo, depende principalmente del factor genético son el Síndrome de Prader-Willi, Sindrome de Bardet-Bieldl y Síndrome de Angelman (Sinnema, 2010).
A pesar de que los factores ambientales, tales como la escasa actividad física y el consumo excesivo de comida, han originado el incremento en el núme-ro de personas que padecen sobrepeso u obesidad; se estima que los factores genéticos explican la variación en los IMC del 40-90% de la población (Wardle, 2008; Frayling, 2007). Se cree que con la identi-ficación de los factores genéticos responsables del riesgo de padecer obesidad, se conocerá el aspecto básico de la biología del balance energético, y se darán a conocer moléculas blanco para las intervenciones terapéuticas. El conocimiento de factores genéticos que predisponen a la obesidad ha aumentado rápida-mente en los últimos años, y la tecnología genómica ha permitido encontrar polimorfismos en diferentes genes asociados ( Blakemore, 2009).
Se conocen más de 118 genes asociados con la obesidad (Jiao, 2008; Murugesan, 2010), entre los cuales revisten importancia: la Leptina (LEP), el receptor de la Leptina (LEPR1), el receptor de la Melanocortina 4 (MC4R) y de la Adiponectina (ADIPOQ), la hormona Liberadora de Corticotropina (CRHR1), la Prohormona Convertasa1(PC1), la Proo-piomelanocortina (POMC) y la Resistina (RETN).
Recientemente, a partir de ratones modelos de obesidad poligénica (fat mouse) se han identificado nuevos genes de obesidad con expresión tejido específica en el tejido adiposo (C1qr1, Np3r, Thbs1, Ppp1r3d, Tmepai, Trp53inp2, Ttc7b, Tuba1a, Fgf13, y Fmr), algunos de los cuales revelaron tener efectos funcionales consistentes con su contribución con la obesidad (Morton, 2011).
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