Alteraciones del sistema inmune en pacientes con Diabetes Mellitus

 Sandra Cecilia Esparza González[1]
Ana Cecilia Cepeda Nieto
Mauricio A. Salinas Santander
Anely Andrea Lara Flores
Facultad de Medicina Unidad Saltillo
Universidad Autónoma de Coahuila

 

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CienciaCierta #37, Enero-Marzo 2014

 

 

 

Alteraciones en la diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica caracterizada por hiperglicemia como resultado de la deficiencia de secreción de insulina, su acción o ambas. Es divida en dos categorías: Diabetes tipo 1 (DM1) y Diabetes tipo 2 (DM2); 90% de los pacientes pertenecen en esta última.

La DM1 es una enfermedad autoinmune causada por la destrucción selectiva de células b productoras de insulina localizadas en los islotes pancráticos de Langerhans por células específicas de auto-antígeno. La insulina, ácido glutámico descarboxilasa, y la proteína tirosin fosfatasa, son los auto-antígenos comúnmente involucrados en este proceso. Cuando la mayoría de las células b han sido destruidas, se ve dañada la capacidad del páncreas a secretar insulina en respuesta a los niveles de glucosa en la sangre, provocando una alteración en la homeostasis. La inflamación crónica de los islotes pancreáticos juega un papel primordial en el desarrollo de la enfermedad.

Por otro lado, la DM2 es una enfermedad metabólica caracterizada por la resistencia a la acción de la insulina, provocando un incremento de la producción de ésta por las células b (hiperinsulinemia compensatoria) para forzar a la glucosa a entrar a las células de los tejidos periféricos. En la DM2 hay una deficiencia crónica en la internalización de la glucosa y en la actividad de la insulina, lo que conlleva a alteraciones en la homeostasis de lípidos, citosinas, y producción de adipocitos, generando una inflamación sistémica con altos niveles de marcadores inflamatorias, como Proteína C reactiva, Interleucina 6 (IL-6) y Factor de necrosis tumoral (TNF). Se ha postulado que la DM2 es consecuencia de la respuesta inflamatoria (Pickup, Mattock, Chusney y Burt, 1997). Existe otro tipo diabetes denominada MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Se presenta en jóvenes menores de 25 años no obesos, y se caracteriza por una deficiencia en la producción de insulina, pero no provoca dependencia de ella. Es una enfermedad autosómica dominante, por eso es frecuente encontrar tres generaciones de una misma familia afectadas. Hay seis subtipos de MODY y se han clasificado de acuerdo a las mutaciones genéticas identificadas: a) MODY 1: mutación en el gen del factor de transcripción hepático (HNF-4 a ); b) MODY 2: mutación en el gen de la glucosa cinasa; c) MODY 3: mutaciones en el gen HNF-1a, factor de transcripción expresado en el páncreas, hígado y riñón; d) MODY 4: mutación en el factor promotor de insulina IPF; e) MODY 5: mutación en el factor de transcripción HNF-1b; y f) MODY 6: mutación en el gen Neuro-D1. Las más comunes son los tipos 2 y 3 (Faria de, Murussi, Witter y Pinho, 2010).

Sistema inmune en diabéticos

Desde el siglo pasado se conoce que los pacientes con DM son más susceptibles a enfermedades infecciosas que los sujetos que no la padecen. En 1904 Lassar ugirió que los altos niveles de glucosa en la sangre pudieran favorecer el desarrollo de infecciones, pero en 1911 Handmann demostró que la glucosa no potencia el crecimiento bacteriano, sugiriendo la participación del sistema inmune en esta susceptibilidad. Fue hasta 1907 cuando Da Acosta demostraron la existencia de alteraciones en el sistema inmune de pacientes con DM. En la última década numerosos estudios se han realizado para entender los cambios en la respuesta inmune de pacientes con DM.

 

Inmunidad innata

Las células del sistema inmunitario innato desempeñan un papel esencial, son la primeria línea de defensa y participan en la dirección de respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad innata no es capaz de reconocer ciertos patógenos ni conseguir inmunidad protectora específica que prevenga reinfecciones.

Algunos de los mecanismos que están involucrados en esta respuesta son: adherencia, fagocitosis, actividad bacteriana, quimiotaxis y liberación de citosinas. Diferentes alteraciones en estos mecanismos se han descrito para pacientes con DM. Las principales células que se han estudiado son los neutrófilos, monocitos y linfocitos. 

Inmunidad adaptativa

La respuesta inmune adaptativa o específica se basa en identificar al invasor a través de estructuras de la superficie de un tipo particular de glóbulos blancos o linfocitos. Cuando los linfocitos involucrados son los tipo B, se dice que la respuesta inmune es humoral. En cambio, si los linfocitos responsables son los T, la respuesta inmune es celular.

La respuesta inmune consta de una etapa inicial de reconocimiento, una segunda de diferenciación de los linfocitos específicos, y una tercera efectora, en la cual se pone en acción una serie de mecanismos de destrucción del agresor, de acuerdo con las características del antígeno. Cada antígeno estimula diferentes poblaciones de linfocitos, lo que hace que se desarrollen mecanismos apropiados que conducen a la eliminación del agresor.

El primer contacto del sistema inmune con un antígeno inicia la respuesta primaria, la cual lleva a la eliminación del invasor y, simultáneamente, provoca la diferenciación de células que quedan “preadaptadas” a un nuevo contacto con el antígeno –las células de memoria–. En posteriores encuentros con el mismo antígeno se produce una respuesta secundaria, más rápida y de mayor magnitud. La especificidad de la respuesta inmune deriva de las acciones e interacciones de los linfocitos B y T. En los mamíferos, los sitios primarios de diferenciación y proliferación de estas células son la médula ósea (para los B) y el timo (para los T), un órgano esponjoso y bilobulado que se encuentra en la zona superior del tórax. El escenario en que operan estas células se conoce como sistema inmune. 

Inmunidad celular

Existen diferentes tipos celulares que forman parte de la respuesta inmune celular y tienen diferentes funciones. Se denomina células colaboradoras a las encargadas de coordinar la respuesta inicial frente a los patógenos; y reguladoras a las que velan por el respeto de la integridad de lo propio y, una vez controlada la infección, desmontan la respuesta. Se conocen tres tipos de células colaboradoras que coordinan respuestas frente a parásitos intracelulares: el TH1 (linfocito T “helper”), el helmintos (TH2), y las bacterias de crecimiento extracelular y hongos (TH17).

En los pacientes con DM2 se han reportado alteraciones en las poblaciones, observando un desbalance en las células de tipo Th1, Th17 y Treg (Zeng, Xiaoyun Shi,Baojun Zhang, He Liu, 2012) Principalmente se ha observado un incremento en las células Th17 y Th1, así como una disminución en la población Treg, lo cual promueve la inflamación y la resistencia a la insulina (Jagannathan-Bogdan, Mc Donnell, Shin, Rehman, Hast8urk, Apovian, Nikolajczyk, 2011).

Al igual que los pacientes con DM2, la DM1 también muestra alteraciones en la población de Th17 y disfunción en las células Treg. Sin embargo, estas condiciones sólo se observaron en los nódulos pancreáticos, no así en sangre periférica (Ferraro, Sicci, Stabilini, Valle, Monti, Battaglia, 2011). Todos estos cambios nos llevan a una inflamación, por lo cual se ha propuesto el uso de antiinflamatorios como terapia coadyuvante en los pacientes con DM. 

Inmunidad humoral

Las células B son las principales protagonistas de esta respuesta, siendo ellas las que dan origen a los anticuerpos. Se ha documentado la deficiencia en la respuesta inmune humoral por la disminución de anticuerpos producidos por personas diabéticas después de ser vacunados subcutáneamente contra la tifoidea. Además, diversos estudios han demostrado la disminución de la función protectora de la vacuna contra la hepatitis B en pacientes con DM (Pozzilli, Arduini, Visalli, Sutherland, Pezzlla, Galli, Andreani,1987).

En cuanto a la respuesta generada por la vacuna de la influenza, se tienen resultados contradictorios. Algunos autores reportan la disminución en la células T, pero ningún cambio en la producción de anticuerpos, y otros observan una disminución en la producción de anticuerpos; ambos estudios realizados en pacientes con DM2 (Pozzilli, Arduini, Visalli, Sutherland, Pezzlla, Galli, Andreani 1986; Muszkat, Friedman, Dannenberg, Greenbaun, Lipo,Heymann, 2003). En las vacunas de tétanos y neumococo no se observa ninguna alteración en la respuesta generada (Beam, Crigler, Goldman y Schiffman, 1980; Kilic, Kaygusuza, Saygunb, Cakmakb, Uzerb,Dogancic, 2003).

Recientemente, estudios han revelado la participación de las células B en la regulación de la inflamación en la DM2, ya que estas células activan de manera directa a las T, promoviendo un proceso inflamatorio (DeFuria, Belkinab, Jagannathan-Bogdan, Snyder-Cappionea, Carra, Nersesovad, 2013). En modelos animales de DM1 se determinó que la muerte de las células b del páncreas induce la activación y el reclutamiento de neutrófilos, células dendríticas y plasmáticas B. Las células B secretan IgGs específicas para reconocer la doble cadenas ADN. Se lleva a cabo una serie de señales intracelulares que culminan con la liberación de IFN-a, promoviendo así el desarrollo de la enfermedad (Diana, Simoni, Furio, Beaudoin, Agerberth, Barrat y Lehuenet, 2013).

 

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CienciaCierta #37, Enero-Marzo 2014

 

Referencias

 

Beam, T. R., Crigler, E. D., Goldman, J. K. y Schiffman, G. 1980). Antibody response to polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine in diabetics. JAMA, 244(23), 2621-2624.

Da Costa JC Jr (1907). The opsonic idex in diabetes mellitus: a preliminary record of the findings in 22 cases of glycosuria, with remarks on the technique of the opsonin test and on its clinical utility. Am J Med Sci  134:57-70.

DeFuria, J., Belkinab, A., Jagannathan-Bogdan, M., Snyder-Cappionea, J., Carra, J., Nersesovad, Y., … Nikolajczyka, B. (2013). B cells promote inflammation in obesity and type 2 diabetes through regulation of T-cell function and an inflammatory cytokine profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(13), 5133-5138.

Diana, J., Simoni, Y., Furio, L., Beaudoin, L., Agerberth, B., Barrat, F. y Lehuenet, A. (2013). Crosstalk between neutrophils, B-1a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes. Nat. Med., 19(1), 65-73.

Faria de, J., Murussi, N., Witter, V. y Pinho, S. (2010). Diabetes mellitus classification. Arq. Bras. Cardiol., 95(2), 40-46.

Ferraro, A., Socci, C., Stabilini, A., Valle, A., Monti, P., Battaglia, M.2011). Expansion of Th17 cells and functional defects in T regulatory cells are key features of the pancreatic lymph nodes in patients with type 1 diabetes. Diabetes, 60(11), 2903-2913.

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Muszkat, M., Friedman, G., Dannenberg, H. D., Greenbaum, E., Lipo, M., Heymann, Y., …Ben-Yehuda, A. (2003). Response to influenza vaccination in community and in nursing home residing elderly: relation to clinical factors. Exp. Gerontol., 38(10), 1199-1203.

Pickup, J. C., Mattock, M. B., Chusney, G. D. y Burt, D. (1997). NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia, 40(11), 1286-1292.

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Pozzilli, P., Gale, E. A., Visallil, N., Baroni, M., Crovari, P., Frighi, V., …Andreani, D. (1986). The immune response to influenza vaccination in diabetic patients. Diabetologia, 29(12), 850-854.

Zeng, C, Xiaoyun Shi, Baojun Zhang, He Liu (2012). The imbalance of Th17/Th1/Tregs in patients with type 2 diabetes: relationship with metabolic factors and complications. J. Mol. Med., 90(2), 175-186

 

[1] Autor para correspondencia: sceciliaesparza@gmail.com